藥品的出口至美國市場需要遵循嚴格的法規和管控政策，OTC、處方藥、原料藥以及包裝材料的進口管理。美國食品藥品監督管理局（FDA）是主要的監管機構，其對藥品的進口有明確的要求和程序。

   OTC、處方藥一般做FDA NDC注冊以及ANDA注冊，原料藥、輔料、包材一般做DMF藥物主文件。

什么是DMF藥物主文件？

    美國藥物主文件（Drug Master File，簡稱DMF）是由藥物制造商、藥物成分供應商或包裝材料供應商等提交給美國食品藥品監督管理局（FDA）的機密文件。DMF注冊通常包含有關藥物的化學、制造和控制信息，以及其他與藥物質量和安全性相關的數據。

    DMF的目的是向FDA提供關于藥物成分、制造過程、質量控制和標準等方面的詳細信息，以支持申請者在提交新藥申請（NDA）、生物制品許可申請（BLA）或通用藥物申請（ANDA）時的文件。DMF允許制造商在保持其商業機密性的同時，與FDA分享關鍵的信息。

DMF也可以報告一些其他類型的信息（如：毒理信息，REMS共享系統）。

美國藥物主文件DMF注冊類別：

II型DMF：

II型DMF包含有關單一原料藥、原料藥中間體、用于制備藥物的材料和藥品的信息。

III型DMF:

III型DMF包含有關包裝材料的信息，每種材料都必須根據其用途和成分進行描述。

IV型DMF:

IV型DMF對應于準備材料，例如賦形劑、著色劑、香料和香精。這些添加劑必須根據其制造方法、規格和測試方法進行描述。

V型DMF:

V型DMF包含FDA接受的參考信息，僅當所有其他類型都不相關時才使用這種類型的DMF，因為FDA強烈反對將V型DMF用于一般或重復信息。

DMF持有人可以授權一個或者多個申請人索引同一個DMF，無需向申請人披露DMF中的機密信息；DMF的遞交完全由持有人自行決定，法規不強制要求申報DMF。

美國藥物主文件DMF注冊流程：

從上圖看出，只有II類原料藥才會交費給FDA、涉及完整性審評，其他類型DMF注冊FDA沒有官費。

DMF申報流程解析：

A、資料格式

1.應按ICH M4的CTD格式整理申報資料，并以eCTD格式遞交(TypeI除外)

2.DMF的CTD各模塊的主要內容見下表1:

3.DMF申報資料應為英文版本，任何非英文的部分均應進行翻譯。

B、資料遞交

1.DMF遞交時必須有DMF號（預分配號）:

2.如果資料小于10G，必須通過ESG通道遞交;如果資料超過10G，可以通過ESG通道或者物理媒介(如:CD-ROM)遞交:

3.在通過ESG提交時，從選項菜單中選擇適當的中心(CDER或CBER)非常重要。若DMF持有人希望提交的資料在多個中心進行審評，則應咨詢相應的各中心。

C、FDA審評

1.行政審評:一般遞交后2-3周內完成:

2.完整性(CA)審評:對于原料藥TypeIDMF需按GDUFA進行繳費;繳費后方能進行CA審評，一般需要60天左右;

3.技術審評:按DMF被IND、NDA、ANDA、BLA等關聯引用時，才會進行技術審評

D、FDA審評結果

1.DMF不存在批準或者不批準的說法;

2.對于原料藥TypeI DMF，通過技術審評后，FDA會頒發First Adequate Letter或No Further Comment Letter。

DMF申報資料內容簡介：

模塊1

Cover letter;

-行政信息(包括:DMF持有人、聯系人/US代理人(若有)、生產商、Debarment聲明)

-參考信息(授權信(LOA)，授權人清單等)其他信函(環境評估等。)

模塊2

總結模塊3的內容(FDA強烈建議參考QbR指南)

模塊3

參考指南lCH guidance forindustry M4Q: The CTD-Quality

模塊4

適用于包含非臨床評估的DMF:

用于支持Type IV DMF 模塊3CMC中輔料安全性的非臨床評估；

用于支持TypeI DMF 模塊3CMC中雜質安全性的非臨床評估。

模塊5

臨床信息，如:Type IV DMF中的臨床信息。

DMF增補：

   DMF增補資料政策是指在DMF已經提交給FDA后，申請者需要向DMF中增加、修改或更新內容時所涉及的政策和規定。根據FDA的要求，當DMF的內容發生變化或需要更新時，申請者應及時向FDA提交增補資料。增補資料通常需要提供詳細的變更說明、實驗數據、驗證報告等相關文件。

DMF增補包括行政增補及質量增補；

DMF的任何變更以及信息的增加或者刪減，包括LOA，都必須以DMF增補遞交給FDA;

DMF增補應包含cover letter, 相關升版的行政和技術信息（若適用）；

DMF持有人必須將DMF的任何變更、信息的增加和刪減通知受影響的授權人（一般為制劑方），并應提供足夠的信息以便授權人能夠為其申請確定適當的變更報告程序。此通知應在進行任何變更之前進行，以允許授權人在適當的時間范圍內報告變更。

藥物主文件DMF年報更新：

藥物主文件注冊好之后一年需要向FDA年報，DMF年度報告的內容：

1.年度報告應包含正式的申請，說明提交的內容包含年度報告，并提及 DMF 編號。

2. 自上次年度報告以來的修訂表格摘要。- 我們建議提供表格摘要，其中包含修訂日期和有關修訂目的的簡要信息。但是，如果自上次年報以來未提出任何修改，則可以在年報中增加“自上次年報以來未提出修改”的說明。

3. 迄今為止簽發 LOA（授權書）的各方名單。如果未向任何公司頒發授權，則應添加此類聲明。如果必須添加所有授權方，則在每個 DMF 年度報告完整列表中。

4、被撤銷授權書的當事人名單（如適用）

注：

DMF年報不能用于報告DMF中的任何變更（任何變更均需以Amendment遞交）；

一般情況下，自DMF遞交之日開始，每年需向FDA遞交年報；

若DMF未遞交年度報告，FDA會通知持有人或者代理進行DMF更新。如果持有人或者代理未按要求及時遞交年報，FDA將關閉此DMF，并通知持有人或者代理。

藥物主文件DMF關閉：

FDA關閉：

若DMF未遞交年報，FDA將關閉此DMF，并通知持有人或者代理。

DMF持有人主動關閉：

可以遞交一個行政增補要求關閉DMF，同時遞交一個已通知所有授權人DMF關閉的聲明。

商通檢測為：原料藥、化學藥品、生物制品提供專業GMP合規咨詢服務和相關注冊辦理，助力各類醫藥企業建立或完善符合中國、美國、歐盟、日本等藥品質量體系。

從現場考查、現狀評估環節結合企業實際確定項目方案，以注冊資料、GMP法規及指南為標準，指導和帶領企業進行生產現場GMP“軟”“硬”件的整改與完善，幫助企業全面做好“GMP符合性檢查”前的各項準備工作，通過GMP現場檢查。