什么是藥物主文件？

    藥品主文件是一份機密文件，涵蓋生物制品、藥物和器械產品制造、加工、包裝和儲存過程中使用的設施、流程和物品的詳細信息。主文件還可能涵蓋其他類型的信息，包括毒理學和共享系統風險評估和緩解策略 (REMS)。 

    主文件由制造商直接提交給美國食品藥品管理局 (FDA)，隨后可在申請人或贊助商向 FDA 提交的申請中引用。這樣，制造商可以保護其知識產權信息不被泄露給申請人或贊助商，同時允許申請人或贊助商遵守監管要求，將信息作為向 FDA 提交申請的一部分提供。藥品主文件 (DMF) 只有在申請人或贊助商提交的申請中引用時才會被機構審查。

藥物主文件可在提交的藥品、生物制劑和醫療器械申請中引用。

藥物主文件有四種類型：

第二類：藥物成分、藥物成分中間體及其制備所用材料或藥物產品

第三類：包裝材料

第四類：輔料、著色劑、調味劑、香精或制備過程中使用的材料

第五類： FDA 認可的參考信息

2000 年，一類主文件停止使用，但其他類型主文件的編號保持不變。

    值得注意的是，對于生物制品許可申請 (BLA)，FDA 一般不接受通過引用 II 類 DMF 來納入有關藥物物質、藥物物質中間體或藥物產品的信息。該機構希望將此類信息直接提交給 BLA 。但是，生物制品的試驗性新藥 (IND) 申請可以通過引用納入主文件中包含的任何信息，包括藥物物質、藥物物質中間體和藥物產品信息。

    主文件所使用的術語取決于 FDA 的哪個部門，該部門將在審查申請時使用主文件。主文件 (MF) (21 CFR 601.51(a)) 由生物制品評估與研究中心 (CBER) 審查，DMF (21 CFR 314.420) 由藥品評估與研究中心 (CDER) 審查，設備主文件 (MAF) (21CFR 814.20(c)) 由設備和放射健康中心 (CDRH) 審查。在本文件中，除非另有說明，否則術語 DMF 將用于指代主文件。

CDER維護一個數據庫，其中包含向 CDER 提交的 DMF 的公開列表。該列表包含有關 DMF 編號、活動狀態（活躍或不活躍）、類型、持有人姓名和主題（標題）的信息。該列表每季度更新一次。

DMF 格式和交付：

    DMF 提交必須具有 DMF 編號，該編號可通過 CDER NextGen Portal 申請。DMF 通常應通過 FDA 電子提交網關 (ESG) 以標準電子通用技術文檔 (eCTD) 格式提交。ESG 允許安全提交監管信息以供審查，并且是 FDA 選擇的傳輸方法。在通過 ESG 提交時，DMF 持有者應選擇 FDA 的適當中心。DMF 可能會提交給 CDER、CBER 或 FDA 的多個中心。

   對于大于 10 GB 的提交以及 MF 和 MAF 提交，可以將電子副本（例如，在光盤或閃存驅動器上）或紙質副本直接郵寄到選定的機構中心，而不是通過 ESG 提交。

DMF 提交內容：

    DMF 提交必須包括 FDA 表格 3938、一封附信以及管理和技術信息。FDA 網站上提供了多種模板，以協助準備 DMF 提交中包含的管理信息。原始提交應包含完整的管理和技術信息，而后續提交應包含與變更和更新相關的信息。下面討論了 DMF 提交的相關 eCTD 模塊。

模塊一：

1.附信：此信包含提交類型和 DMF 持有人的承諾聲明，具體說明 DMF 是當前有效的，且持有人將履行 DMF 中的聲明。 

2.管理信息：本部分應包括 DMF 持有人的姓名和地址、聯系人/代理人（如適用）、制造商（名稱、廠址、聯系人姓名、電話/傳真號碼和電子郵件地址）以及禁止證明信息。

3.參考： DMF 持有者應向 DMF 提交授權書 (LOA)，以允許申請人或贊助商（“授權方”）在向 FDA 提交申請時參考 DMF。應注意，除非申請人或贊助商在申請中提供 LOA 的副本，否則 FDA 不會審查 DMF。要撤銷授權，應向 DMF 提交“撤銷授權”信函，并將副本發送給授權方。應將 DMF 的任何更改/添加/刪除通知 FDA 和授權方。

4.申請狀態：請參閱“DMF 關閉”部分了解 DMF 關閉程序。

5.會議：只有 ANDA 中引用的 II 類藥物 DMF 持有者才能請求召開電話會議，以回應第一周期 DMF 缺陷信。

6.信息修訂：本部分包括模塊 2 至 5 的變更信息摘要或模塊 2 至 5 未涵蓋的信息。 

7.其他對應信息：由于 FDA 既未批準也未反對該 DMF，因此無需提交環境評估。盡管如此，DMF 持有者仍應承諾按照適用的環境法律運營其設施。

8.標簽：應為 II 類 DMF（藥物成分、藥物成分中間體和藥物產品）和 IV 類 DMF 涵蓋的輔料提供運輸標簽的副本。

9.REMS：如適用，應提供 REMS 文件。

模塊二：

模塊 2 回顧了適用的模塊 3 部分（以及模塊 4 和 5，如果適用）

模塊三：

請參閱本文中的“根據 DMF 類型推薦的模塊 3 內容”，了解此模塊中包含的信息。

模塊四：

除非進行非臨床評估以支持模塊 3 中描述的輔料（III 型 DMF）或雜質（II 型 DMF）的安全性評估，否則此模塊不是 DMF 提交所必需的。此外，為支持 V 型 DMF 而提交的任何非臨床評估都應包含在模塊 4 中。

模塊五：

任何支持 V 型 DMF 的臨床信息都應提交此模塊。 

根據 DMF 類型推薦的模塊3內容：

第二類：原料藥、原料藥中間體及其制備所用材料，或藥品

每份 II 類 DMF 中應僅包含一種原料藥、原料藥中間體、制備過程中使用的材料類型、藥物產品或藥物產品中間體。對于使用不同工藝生產的原料藥，應提交單獨的 DMF。

原料藥制造商應根據穩定性方案收集穩定性數據，并繼續在質量/穩定性修訂中提交正在進行的研究數據。如果原料藥經過滅菌以用于無菌產品，則應提交與無菌產品相同的無菌保證數據如果 V 型 DMF 沒有交叉引用設施和建筑信息（包括平面圖），則可以在 II 型 DMF 中提交。如果 FDA 要求提供用于制備藥物物質/藥物物質中間體（例如細胞培養基）的材料的化學、制造和控制 (CMC) 信息，則可以提交 II 型 DMF。

第三類：包裝材料

應標明包裝材料的類型（例如瓶子）和結構材料 (MOC)（例如高密度聚乙烯）。授權方無需提交 DMF 即可獲知 MOC 的成分，包括安全信息。包裝材料的安全和質量信息可通過參考相應的聯邦法規和美國藥典-國家處方集 (USP-NF) 獲得。

III 類 DMF 可以包含有關包裝材料或容器封閉系統組件（例如注射器筒和柱塞）、MOC、釋放控制、預期用途以及制造塑料包裝組件時使用的著色添加劑和塑料混合物的數據。如果包裝材料經過滅菌和去熱原處理以用于無菌產品，應提交與無菌產品相同的無菌保證數據。如果 V 型 DMF 沒有交叉引用設施和建筑信息（包括平面圖），則可以在 III 型 DMF 中提交。

第四類：輔料、著色劑、調味劑、香精或其制備所用的材料

對于在相關法規或 USP-NF 中無法獲得 CMC 和安全信息的新輔料（包括著色劑、調味劑、香精和制備過程中使用的材料），需要提交 DMF。新輔料的非臨床安全性評估可在 IV 型 DMF 的模塊 4 或單獨的 V 型 DMF 的模塊 4 中提交。對于動物源輔料，應提供有關傳染性病原體污染的安全信息，并可直接向授權方報告。

第五類：FDA 認可的參考信息

類型 II 至類型 IV 未涵蓋的信息可通過類型 V DMF 提交（例如，非臨床/臨床研究數據、共享系統 REMS、合同制造設施、滅菌過程和醫療器械）。設備主文件可能包含有關特定制造設施、流程、方法或用于制造、加工或包裝醫療器械的組件的詳細信息。它們還可能提供有關成品醫療器械的信息。

具體來說，對于共享系統 REMS、無菌加工設施和毒理學研究，DMF 持有人應首先通過電子郵件向 FDA 發送有關類型 V DMF 的意向書。收到電子郵件后，FDA 將聯系 DMF 持有人討論擬議的 DMF 提交。

DMF年度報告更新：

    年度報告應在原 DMF 提交周年紀念日提交。年度報告應包括表格 3938、一封附信、一份由 DMF 持有人簽署的承諾聲明、適當的管理信息、修訂中報告的管理和技術變更的列表摘要（包括修訂號和日期）、一份授權方名單以及一份帶有撤銷日期的退出方名單。

    在承諾聲明中，應提到 DMF 是最近的，并且持有人將履行 DMF 的內容。值得注意的是，年度報告不應用于任何信息變更。應提交修訂來報告變更。

FDA處理和審查：

行政復議

    FDA 審查并接受管理信息后，將向 DMF 持有人發送確認函。此信函包括 DMF 編號、主題（標題）、類型和持有人姓名。如果信息缺失，FDA 將通知 DMF 持有人。在管理問題得到解決并且 DMF 已在申請人或贊助商申請或其他 DMF 中引用之前，FDA 不會開始技術審查。

    FDA 評估后續提交（例如，修訂、LOA），以確保管理內容與 FDA 存檔的 DMF 相匹配。不會向 DMF 持有人發送后續提交的確認函。

技術評審

    FDA 不會獨立審查或批準 DMF，而只是將 DMF 作為申請人或申辦方申請的一部分進行審查。因此，一旦授權方在其相關申請或其他 DMF 中提交了 DMF 持有人的 LOA 副本，FDA 就會審查 DMF 的技術信息。如果需要更多信息來支持申請的批準，FDA 將通知 DMF 持有人。

    如果 FDA 建議在 DMF 中包含更多信息，則會向 DMF 持有人發送建議/信息請求信。在 FDA 內部，分配 DMF 的中心是根據具體情況確定的，具體取決于 DMF 主題和在收到原始 DMF時有權引用 DMF 的任何監管提交的管轄范圍。

DMF關閉：

    如果無法保證 DMF 是最新版，且 DMF 持有人未及時提交年度報告，FDA 可以關閉 DMF。FDA 還可以在 DMF 持有人提出關閉請求后關閉 DMF。DMF 持有人應提交關閉的行政修正案并通知所有授權方。如果 DMF 持有人希望重新建立 DMF，可以向 FDA 提交新的 DMF 來替換已關閉的 DMF。

概括

    本文提供了有關 DMF 生命周期管理的信息，這些信息對于希望保護機密信息同時允許申請人或贊助商遵守生物制劑、藥物和醫療器械應用的監管要求的制造商至關重要。如果在 DMF 準備、審查和提交過程中出現問題或需要支持，商通檢測擁有技術和監管專業知識來為您的公司提供支持。

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