DMF（藥物主文件）以 eCTD（電子通用技術文檔）格式電子提交時，需遵循 FDA 設定的一系列技術要求，其最新要求主要涉及版本規定、文件規范、驗證與提交流程等方面。

 一、DMF eCTD提交的強制性要求

1. 適用范圍  

   - Type II DMF（原料藥）、Type IV DMF（輔料）必須采用eCTD格式提交。  

   - Type III DMF（包裝材料）可豁免eCTD要求，但仍需通過ESG（Electronic Submission Gateway）或CDER NextGen Portal提交。  

2. 法規依據  

   - FDA eCTD技術指南（2025年修訂版）：明確eCTD 4.0版本的過渡計劃。  

   - ICH M4標準：規范CTD（通用技術文件）結構。  

 二、DMF eCTD 4.0版本的核心更新

1. XML骨干網升級  

   - 改用HL7 RPS標準替代傳統XML，支持跨申請文件復用（如同一Study ID可在IND和NDA共享）。  

   - 主干文件由`index.xml`改為`submissionunit.xml`，序列號取消前導零（如“1”而非“0001”）。  

2. 模塊1（區域管理信息）調整  

   - 校驗碼從MD5升級為SHA-256，增強數據完整性驗證。  

   - 新增原料藥申請編碼規則，優化網絡傳輸方式描述。  

3. 生命周期管理優化  

   - 支持雙向通信（如FDA與企業間的實時反饋）。  

   - 允許多文檔替換/補充，減少重復提交。  

 三、DMF eCTD提交的文件結構

1. 模塊1（行政信息）  

   - 需包含封面信（注明DMF類型、持有人信息）。  

   - 授權信（LOA）：明確引用范圍，格式需符合FDA要求。  

2. 模塊3（質量信息，CMC）  

   - 生產工藝：詳細描述合成路線、關鍵工藝參數。  

   - 穩定性數據：長期和加速試驗報告。  

   - 分析證書（COA）：每批次的質量檢測數據。  

3. 模塊4/5（非臨床/臨床數據）  

   - 僅適用于Type V DMF（非臨床/臨床數據支持文件）。  

 四、DMF提交流程與驗證標準

1. 提交系統  

   - 通過FDA ESG或第三方驗證工具（如LORENZ eValidator）提交。  

   - 文件需AES-256加密，若通過光盤提交需附帶MD5校驗碼。  

2. 驗證要求  

   - PDF規范：禁止密碼保護，書簽鏈接必須有效。  

   - XML元數據：需完整標注生命周期操作（New/Replace/Delete）。  

   - 常見錯誤：文件命名超長、STF（研究標簽文件）缺失等。  

3. 審評與反饋  

   - FDA可能發布技術拒絕通知（TRN），需在10日內修正。  

   - 審評周期：通常6-12個月，關聯至制劑申請后啟動。  

 五、關鍵注意事項

1. 年度維護  

   - 提交年度報告，更新生產工藝或穩定性數據。  

   - 五年規則：若5年內無關聯申請，DMF將失效。  

2. 變更管理  

   - 重大變更（如關鍵工藝調整）需提前通知FDA并提交補充資料。  

3. 區域差異  

   - 歐盟eCTD驗證更嚴格（149項檢查點 vs 美國54項），企業需適配模塊1的標簽要求。